동물용 항균제와 대체제를 둘러싼 최신 동향 (PART-34) - 기획특집

이인호
전 식약처 국가항생제 내성
안전관리사업 전문위원

들어가며
현재 세계는 선진국과 후진국 가릴 것 없이 성장촉진과 사료효율 향상을 위해 사료에 사용되고 있는 동물용 항생물질 성장촉진제((AGPs)는 모두 전면 사용금지 시키거나(EU와 한국), 수의사처방품목(VFD)으로의 전환(미국)을 비롯한 여러 정책의 실시로 그 사용량과 내성율이 감소되는 경향을 나타내고 있다. 그러나, 이와는 반대로 우리나라는 동물용 항균제 사용량과 내성율이 사료용 AGPs도 전면 금지시키고, 수의사처방제도를 실시하고 있음에도 불구하고 오히려 매년 더 증가되는 기현상을 초래하고 있으나 이런 주장을 펴면서 장미 빛 청사진을 제시하던 관계자들은 모두 침묵을 하면서 자신들에게 돌아올 책임을회피하기에 급급한 지경에 이르고 있다. 단순히 사료용 AGPs만 금지시킨다고 동물용 항균제 내성문제 근본적으로 해결될 수 없다는 것은 이미 항균제 내성전문서적과 SCI논문에 그 해답에 나와 있으나, 전술한 관계자들은 이런 현상을 무시하고, 단순하게 AGPs를 금지시키면 내성율도 줄어들 것이라는 대국민 홍보를 하면서 현재와 같은 참상이 현실로 나타나게 하는데 선구적인 역할을 했기 때문에, 이제는 이들의 과오에 대한 재평가가 진행되어져야 한다.
동물용 항균제는 사용하면 할수록 내성율도 동반 증가될 가능성이 매우 높은 것은 기정사실이나, 이달에 본지를 통해서 국내 최초로 본인이 소개하는 플라보마이신(Flavophospholipol, FVL)의 사례에서 보듯이 특이하게 플라스미드 제거효과(Plasmid curing)가 이미 80년대부터 과학적으로 입증되고 있고(그림1), 이러한 사실이 일본 내각부 산하 식품안전위원회(FSC)에 의해서 실시된 위험평가(2013)에서도 입증되어, 농림수산성이 홈페이지에 위험평가 등급에서 무시난에 등재되어, 현재도 사용허가를 인정하고 있다. 또한, 독립행정법인인 FAMIC에 의해서 정부 위탁시험으로 실시된 결과에서도 닭과 돼지에서 규경용량의 100배 및 20배를 사용해도 잔류 독성을 나타내지 않는다는 것이 입증되고 있음에도 불구하고, 우리나라 검역검사본부 관계자들은 형평성문제를 내세우면서 플라보마이신의 내성과 잔류와 관련된 대학의 실제 시험결과를 제출해서 통과해야 신약으로 인정해 주겠다는 태도를 보이고 있다. 따라서, 본고에서는 선진국의 동물용 항균성물질 감축을 둘러싼 동향과 동물용 AGPs중에서 유일하게 독특한 작용이 인정되고 있는 플라보마이신의 플라스미드 제거작용 내용을 소개함으로써 독자들의 이해를 돕고자 한다.

사람과 동물용 항균제 사용량 감소를 추진하는 선진국의 동향
현재, 선진국에서는 막대한 조직과 예산을 활용해서 항균제를 적정 내지는 신중사용토록 해 내성율을 최대한 감소시켜보려는 대국민 캠페인들이 정부주도로 진행되는 것을 볼 수 있으나, 우리나라는 검역검사본부(QIA 세균과의 2명의 전문가가 이 모든 문제를 다 떠안고 고군분투하는 지경이라, 대국민 홍보활동 같은 것은 꿈에도 생각 못하는 일이라 할 수 있어, 관련업계 종사자들과 대학교수들이 이해관계를 떠나 대승적인 차원에서 협력 체제를 구축해 공동대응해 나가는 것이 시급한 과제라고 할 수 있다.

① 네덜란드 축산분야의 항균제 적정사용의 추진

네덜란드는 의료현장에 있어서 항균제의 적정사용이 진행되고 있는 나라이다. 그 한편으로, 축산업영역에 있어서 항균제 사용량은 2005-2009년에 걸쳐서 EU 10개국에서 가장 많고, 특히 제3세대. 제4세대 세팔로스폴린이 가장 많은 것이 특징이다. 인과관계는 불명(不明)이지만, ESBL생산 장내세균에 의한 닭고기 오염이 80%에 근접하는 것이 인정되고, 돼지 유래 MRSA의 전파가 인정되는 등 심각한 문제에 처하게 되었다. 2008년에 네덜란드 정부와 축산업의 4분야와 관련단체는 항균제의 적정사용에 관한 비준서를 교환하였다.
2011년까지는 항균제 적정사용을 파악할 수 있는 체계를 구축하고, 다음으로 적정한 사용량의 수준을 설정하였다. 각 축산농가에는 사용량에 부응해서, 기준을 정하고, 요주의, 요행동의 메시지가 피드백되어, 수의와 축산농가가 1대1의 관계를 구축해, 농장에 있어서 건강증진을 도모하는 게획이 성립되었다. 2009년을 기준으로 2013년까지의 삭감 목표는 50%이었지만, 이것을 달성하는데 성공하였다. 그후, 제3세대, 4세대 세팔로스포린의 사용에 대해서는 배양으로 증명된 감염증에 한정하도록 법률로 정핬다. 결과적으로, 기축으로부터 검출된 캠필로박터나 대장균의 약제내성균 검출율의 감소가 보이고 있다.

② 영국의 항생제 수호자(Antibiotic Guardian)캠페인
2014년에 EU에서 실시된 항균약 계발일(antibiotic Awareness Day)을 맞이해서, 영국에서는 Antibiotic guardian(AG)라는 일반 시민지향 캠페인활동이 일어나는 성과를 올리게 되었다. 약제내성을 경감시키기 위해, 각 개인이 항균제의 수호자 (Antibiotic guardian)가 되고, 각각의 입장에서 가능한 【지킴이】가 되어서, 온라인으로 등록하는 체계를 도입하였다. 2017년 5월 시점에서 약 4만6천명이 【지킴이】로서 AG가 되고 있다.

③ 일본의 국민상대 계발(啓發)운동
지금까지는 국민에 대한 계발을 행하기 위한 플렛폼(Flatform)이 존재하지 않고, 유력지, 학회, 개별병원 수준에서의 접근이 중심이었다. 또한, 1차 진료기관의 현장에 있어서 처방량이나 진료내용을 실시간으로 모니터링 하는 체계가 미개발되었다. 2016년 National Action Plan(NAP)의 개요가 제시되면서부터 실제 체계제작이나 구체적인 추진의 접근이 시작되게 되었다. 정부는 인터넷을 통한 정보제공을 위시해, 국민에 친숙한 연예인을 친선대사로 임명하고, 언론의 협력으로 행사를 개최하는 등의 홍보활동을 하는 등의 노력으로, 동물용 항균제 사용량과 내성율에 있어서도 매년 감소되는 결과를 공식적으로 발표하고 있고, EU중상위권 국가와 비교해서도 결코 뒤지지 않는 수준에 이르기 위한 국가차원의 시도가 계속해서 진행되고 있다.
동물용 항균제 내성균 감소대책에 있어서 플라보마이신의 새로운 가능성 Hagsten 등(1978, 1980)의 연구에 의해서도 2~22mg/kg을 첨가하면 증체량과 사료효율이 개선되는 것으로 나타났다(표1). Dealy와 Moeller (1976, 19777a,b)는 플라보마이신이 돼지 및 소의경우에 살모넬라의 치료에 상당한 효과가 있다고 하였으며, 이러한 보고는 미국(2015년)과 캐나다 (2016년) 대학에서 발표된 석사학위논문과 학술논문을 통해서도 재증명된 바 있다. 현재 일본은 자돈의 경우에만 성장촉진을 목적으로 첨가할 수 있도록 하고 있으며, 우리나라 경우는 사료첨가용 AGPs는 모두 사용금지시켰기 때문에, AGPs용으로는 더 이상 허가가 불가하기 때문에, 플라스미드 제거작용의 확인여부에 따라 2019년의 마켓팅 방향이 결정될 것으로 예상되고 있다. 소의 경우에도 1~20g/ton의 수준이면 성장촉진효과가 있는 것으로 알려져 있다.
플라보마이신(FPL,Flavophospholipol)은 1950년대에 독일토양으로부터 분리된Streotomyces속 방선균의 생산물로서, 플라보마이신, 밤버마이신 또는 메노마이신으로서 알려지고 있다. 포스코글리코펩타이드(Phosphoglycopeptide)계에 속하는 유일한 항산성물질로서, 세포벽합성을 촉매하는 글리코실트렌스페라제(glycosiltransferase)와 결합함으로써, 주로 그람 양성균에 대해서 세포벽합성 저해작용을 나타낸다. 같은 세포벽합성저해작용을 나타내는 베타-락탐계 항균제나 반코마이신과는 표적부위가 다르고, 플라스미드성의 내성인자는 현재 인정되고 있지 않다. 또한, 다제내성유전자(MDR)가 암호화된 플라스미드를 보유한 대장균은 보유하지 않은 주와 비교해서, FPL에 대한 감수성이 증가하는 특징적인 효과가 인정되지만, 그 상세한 작용기전은 밝혀지지 않고 있다.

대장균(E.col)을 포함한 Enterobacterialaceae에 대한 플라스미드 제거작용은 항균제 중에서도 마이토마이신, 리팜피신 및 플라보마이신에서 인정되는 작용이고, 비항균성물질로서 아그리신오렌지, 아그리후라빈, 니트로아그리신도 있는 것이 알려지고 있다. 이러한 플라스미드 제거작용을 나타내는 소재중에서, 유일하게 플라보마이신(FV)은 돼지 및 가
금에서의 사용이 인가된 물질이다. 또한, 플라보마이신과 같은 Phospholipids계 항균제인 마킬보마이신은 플라보미이신과 마찬가지로 R플라스미드를 지닌 세균에 대해서 항균활성을 나타내지만, 플라스미드 제거작용을 나타내지는 않는다(일본 동물용 항균제연구회보 발표자료,2013).
FPL은 본래의 세포벽합성저해작용 뿐만 아니라, 세균의 접합전달을 저해하는 작용을 지닌 것이 예전부터 알려지고 있다. 일본 미야리산 도쿄(東京)연구소는 고빈도 전달플라스미드를 보유하는 가축유래대장균및 사람유래 장(알)구균을 사용해서, FPL의 접합전달저해작용을 확인하엿다. 또한, 상기의 접합 전달저해작용의 정도는 대장균이 보유하는 플라스미드의 Inc형에 의존하는 것을 밝혀냈다.
플라스미드에 착안한 검토를 행한 결과, FPL은 플라스미드의 제거(탈락)작용(Plasmid curing활성)을 지닌 것이 인정돼, 플라스미드 제거(탈락)작용이 접합전달저해작용에 관여하고 있는 가능성이 시사되고 있다. 사료첨가제로서 인정되고 있는 FPL의 첨가농도는 그람음성균에 대한 MIC보다도 낮고, 그람양성균에 대한 MIC보다도 높기 때문에, 그람 음성균에 대해서는 접합전달저해작용만을 나타내고, 그람 양성균에 대해서는 항균작용 및 접합전달저해 작용의 쌍방을 나타내는 가능성이 있다(관련자료 1,2). FPL은 가축의 소화관에서 대부분 흡수되지 않기 때문에, 분변중이나 환경 중에서도 접합전달저해 작용을 발휘하는 것으로 고려되고 있다(동물용 항균제연구회 심포지움 발표자료, 2018).

(관련자료1) 플라보마이신과 만난올리고당(MOS)의 플라스미드제거 작용과 FAMIC위탁시험자료. 동물용 AGPs중에는 플라보마이신만이 유일하게 R 플리스미드를 차단해서 접합내성을 감소시킬 수 있다는 것이 과학적으로 증명되고 있기 때문에, 다른 금지 AGPs도 플라스미드 제거 작용이 있는지를 과학적 증거자료를 통해서 증명해야 한다. 독립행정법인인 FAMIC의 위탁시험에서도 플라보마이신은 잔류. 독성에 아무런 문제가 없다는 것이 증명된 바 있음이 분명하게 증명되고 있다.

맺으며
과거에 배운 지식에만 의존해서 우물 안 개구리식의 발상을 지속하면서 세상의 발전 속도를 따라 잡으려는 피나는 노력을 게을리 하고 감각을 유지하지 못하면 장돌뱅이 되는 것은 시간문제가 되는 세상이다. 90년대 이전에 발간된 교재에도 실려 있는 내용들을 2018년 현재도 모른 체, 마치 새로운 내용이라도 듣는 것처럼 흥미로워 하는 현상들이 사라지게 하는데 전문가라 하는 분들이 앞장서야 하나, 현실은 전혀 그렇지 못한 면이 있어 각성이 요망되고 있다. 플라보마이신의 플라스미드 제거작용도 이미 2000년대 초반부터 선진국에서 실증 증거자료가 소개되고 있고, 네덜란드 출판사에서 발간된 교재에도 수록되고 있음에도 불구하고, 국내에서는 해당 판매업체와 이를 심사하는 검역검사본부 관계자들조차도 플라스미드 제거작용을 망각한 채 과거의 AGPs논리가 현 시점에서 재해석되어 그 정당성을 입증받는다는 것은 어불성설이라고 할 수 있다. 관련업계 종사자들은 생존을 위한 살아있는 공부에 더 박차를 가해 양돈농가들이 선진 지식을 현장에서 활용해 수익 창출에 도움이 되도록 최선을 다해야한다는 것을 강조드리면서 본고를 마친다.

(관련자료2) 약제내성 대장균 감염후에 분리된 똥 중 대장균 약제내성주의 비율. 본 시험자료에서 보듯이 플라보마이신은 플라스미드 제거작용이 인정돼 타 항생제에 비해 내성율이 현저하게 감소됨이 입증되고 있다.

<월간 피그 2018년 10월호>