동물용 항균제와 대체제를 둘러싼 최신 동향 <PART 16>

들어가며

예방과 치료목적의 동물용 항균제 신중사용(Prudent Uses)은 현재는 물론이고 미래에도 축산 생산성 향상과 수의 의료발전에 큰 기여를 할 것은 자명한 사실이다. 그러나 동물용 항균제를 사용하는 한 내성유전자 전파는 피할 수 없기 때문에 동물용 항균제 남용과 오용으로 인하여 인간을 죽음에 이르게 하는 슈퍼박테리아 발생은 피할 수 없다고 다소 무리하게 주장하는 의료계와 소비자단체 인사들과의 논쟁은 향후에도 계속해서 벌어질 것으로 전망되고 있다.
슈퍼박테리아(Super Bugs)는 살아남기 위해서 새로운 항균제 내성기전을 만들며 진화하고 있고 인간은 속수무책으로 그들의 등장에 마땅한 대응방안을 신속하게 제시하지 못하고 있다. 2015년 중국에서 콜리스틴 사용으로 인한 mcr-1의 발생 이후 남미와 유럽에서의 발생보고가 있었고, 미국에서 mcr-1,2에 감염된 환자가 보고됐다.
이렇듯 슈퍼박테리아는 전 세계적으로 같이 고민해야 할 인류의 공동과제인 것으로 인식됨에 따라, 세계보건기구(WHO)의 주도하에 이미 회원국 간에 항균제 내성문제를 대처하기 위한 국가별 행동계획(NAP)을 실시 중에 있다.
일본을 비롯한 선진국에서는 【식용동물유래 콜리스틴내성균의 역학과 식품매개성 건강영향평가】와 관련된 많은 총설논문과 시험논문이 발표되고, 심포지엄(2017년도 동물용 항균제연구회 44회 심포지엄 - 4월 8일 일본수의생명과학대학)이 개최될 예정이다. 하지만 우리나라는 콜리스틴 사용과 관련된 mcr-1,2 내성유전자에 대한 소개가 선진국에 비해 미진하여 아쉬움이 남는다.
게다가 선진국에서는 오래전부터 일반적으로 받아들여지고 있는 【바이오필름과 치료실패를 둘러싼 현상】에 대한 인식과 이해도에 있어서 현재까지도 후진성을 면치 못하는 안타까운 현상이 벌어지고 있어 각성이 요망되고 있다. 따라서 본고에서는 계속해서 본 주제와 관련된 최신의 내용을 소개함으로써 독자들의 이해를 돕고자 한다.     

항균제내성의 분자생물학적 기전의 이해(Nat rev microbiol, 2015)

의학뿐만 아니라 동물의 치료, 원예, 양봉, 해양과 석유 산업에서 사용된 방오도료( antifouling paint, 防汚塗料), 그리고 유전자 조작을 수행한 실험실에서 항생제의 광범위한 사용으로 인한 세균(Bacteria) 항균제 내성 발생에 대한 진화론적 선택은 훌륭하다. 항균제 내성은 자연적인 현상으로 수십억년 동안 세균은 자연적으로 항세균 물질의 작용에 저항하도록 진화하고 있다.
항균제 내성이 생기는 세균의 능력이 오랫동안 인지되어 왔으나, 관련 기전의 두드러진 다양성에 대한 우리의 이해는 최근에서야 크게 증가하고 있다. 유전체학, 시스템 생물학, 구조 생물학의 발달은 내성에 원인을 밝힐 수 있도록 정밀한 사건을 밝히고 이를 더 잘 이해하도록 지속적인 정보를 제공할 것이다.
이 정보를 적절하게 사용하는 경우 현존하는 내성 기전을 중화하고 피할 수 있는 새로운 약물의 발견과 개발에 도움이 될 것이다. 내성의 충분한 이해는 약물 발견을 위한 새로운 표적들을 제공할 수 있다. 예를 들면, 다약제내성 유출 펌프를 암호화해서 유전자 발현을 조절하는 MarA 억제제가 동정되었고, 이는 마우스 요로 감염 모델에서 대장균 감염에 의한 통증을 제한하는 것으로 보인다.
내성 발달과 내성 기전의 연구는 약물개발 초기단계의 의무요건이 되어야 한다. 이러한 연구들이 교육기관과 산업체가 함께 일할 수 있게 할 것이다.
우리는 이제 새로운 약물의 내성 발생에 대한 잠재성을 빠르게 평가해, 어디서 그리고 언제 내성이 발생하는지를 확인함으로써 원인이 되는 기전을 밝힐 수 있다. 자연적으로 발생하는 내성기전과 거대한 구조적 변화를 동반할 수 있는 표적을 초기에 확인함으로써 내성으로 인해 임상에서 실패할 수 있는 제제 개발의 중단을 이끌어낼 수 있다.
자원(Resources)을 대신해 미생물학에 근거해 파이프라인에서 배제될 가능성이 적은 물질(Agents)에 집중될 것이다. 어떻게 그리고 언제 내성이 발생하는지에 대한 지식과 물질들의 조합을 통한 동반 상승효과는 새로운 항균제에 대한 내성 발생을 최소화하도록 투약법의 개발을 촉진시켜 약물들이 최상의 효과를 나타낼 수 있도록 할 것이다.
새로운 물질이 가까운 미래에 광범위한 임상실험에 들어갈 수는 없기 때문에 이는 중요하다. 이제 이 분야의 남은 과제는 이용할 수 있는 기술, 정보 그리고 차세대 항세균 약물의 시급한 개발이 충분히 설명될 수 있도록 확실한 전문지식을 최대한 활용하는 것이다.

숙주 면역세포 - 바이오필름 상호작용의 이해

자유로이 부유하는 미생물은 면역계에 의한 탐지를 회피하는 여러 방법들을 진화시켜 왔다. 이들 기전 중의 하나가 바이오필름(Biofilms)을 형성하는 것이다.
바이오필름 세균과 면역계의 상호작용에 초점을 맞춰 이루어진 연구는 이전에는 부족하였으나, 이러한 추세는 이제 차츰 바뀌고 있다. 면역세포와 세균 사이에는 역동적인 피드백(Feedback) 관계가 있는 것으로 보이며, 이러한 상호관계는 만성염증과 상처치유 지연의 원인 기전으로 작용할 수 있다. 즉, 바이오필름 세균은 면역 반응을 교묘하게 조작할 수 있으며, 또 한편으로 면역세포 반응이 바이오필름 형성을 조장하고 병원성을 강조시킬 수 있다.
지난 수년간 바이오필름의 면역 내성에 관한 설명으로 거론되었던 것 중 하나는 면역세포가 바이오필름을 투과할 수 없다는 것이었다. 백혈구의 포도상구균(Staphylococcus aureus) 바이오필름 투과성에 관한 연구에 의하면, 백혈구가 바이오필름을 투과할 수는 있었으나 세균을 포식하지는 못하였으며, 외부다당류(Exopolysaccharide)인 alginate 기질이 IFN-γ-매개 백혈구 살균작용으로부터 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 바이오필름 세균을 보호한다.

정족수 감지(Quorum Sensing, QS)의 이해

정족수 감지(Quorum Sensing, QS)는 세균 밀도를 유지하기 위해 세균 사이에 일어나는 신호전달을 묘사하는 데 이용되어 온 기술적인 용어이다. QS는 유전자 발현을 조절하며, 운동성과 바이오필름 형성 같은 공동체 행동방식과 병원성에 관련된 수많은 과정의 제어에 이용된다.
P. aeruginosa는 30가지 이상의 QS-조절병원성 인자를 생산한다. QS 억제는 바이오필름 세균에 대한 숙주방어와 항균제 감수성을 증가시킬 수 있다. P. aeruginosa 감염 환자의 초기 예방처치로써 QS 표적겨냥이 효과적일 수 있음이 제시되었다.
세균은 다양한 형태 커뮤니티의 구성원으로서 끊임없이 변화하는 외부 환경에 효율적으로 적응하기 위하여 신호전달물질, 센서, 신호전달 메커니즘을 포함하는 신호전달 시스템을 활용한다.
특히 그람음성균의 AHL이나 그람양성균의 AIP와 같은 신호전달 물질을 매개로 하는 QS기반의 유전자 발현 조절기구는 다양한 형태의 커뮤니티를 형성하는 세균의 생존에 있어서 필수적인 세포 간 신호전달 체계로 인식되고 있다. 따라서 여기서 언급한 대표적인 시스템들에 대한 연구 외에도 새로운 QS 신호전달계를 발굴하고 분석하기 위한 연구도 계속해서 활발히 진행되고 있다.
또한 최근에는 QS시스템 정보를 활용하기 위한 연구도 부상하기 시작하였는데, 신호전달 물질과 유사한 구조를 갖는 물질을 개발하기 위한 생명공학 연구가 그 예이다. 특히 이런 물질은 QS를 통해 병원성을 조절하는 세균을 제어하기 위한 새로운 항균제로 개발될 수 있는 가능성 때문에 주목받고 있다.
아울러 세균의 QS시스템 연구는 세포 내 혹은 세포 간 신호전달, 혹은 동일 종 내 혹은 이종 간 신호전달에 대한 정보와 나아가 다세포 생명체의 진화에 관한 정보를 제공할 수 있다는 점을 고려할 때, 세균의 QS시스템에 관한 정보와 모듈 소재는 합성생물학적으로 설계하고 제작하는 지능형 시스템의 효율적 운동을 위한 자가 조절 및 네트워크 조절 기구로 유용하게 활용될 수 있을 것이다.

맺으며

축산수의현장에서 과거에는 막연하게 알고 지내던 현상들을 현재는 보다 분명하게 설명해주는 것이 가능할 정도로 관련 첨단학문의 진전이 이루어지고 있는 것을 체감할 수 있는 시대에 이르고 있다. 최근에 선진국에서 발간되는 최신 서적의 내용이 이를 입증해주고도 남을 정도임이다. 하지만 우리나라 임상수의사들의 상당수는 아직도 과거의 지식과 경험을 가지고 현장에서 벌어지는 현상을 설명하려다 보니 한계를 체감할 수밖에 없는 상황에 이르기도 한다.
동물용 항균제 내성과 병원조절을 다루는 최신 서적들은 어김없이 본인이 주로 다루는 바이오필름, QS, TCS, 공통내성(Co-selection)과 관련된 내용들이 증보를 거듭하면서 다루어지고 있는 것을 확인할 수 있다. 따라서 이러한 내용들이 전국의 수의과대학 강의실에서 기본적으로 가르쳐져야 하고, 기존의 임상수의사들도 보수교육을 통해서라도 전달돼야 하나, 아직도 이런 일이 보편적으로 행해지고 있지 못함은 통탄스러운 일이 아닐 수 없다.
일본 임상수의지와 일본수의사회지를 통해 일본수의사들이 제공받는 수준과 동등 내지 그 이상의 전문지식을 국내 임상수의사들도 제공받을 수 있도록 수의약리학과 내과학 전공자들은 더 노력해야 한다는 것을 강조하면서 본고를 마친다.

<월간 피그 2017년 4월 호>